KUALIFIKASI KINERJA WEIGHINGBOOTH

KUALIFIKASI KINERJA WEIGHINGBOOTH

Definisi  Kualifikasi Kinerja

Kualifikasi Kinerja adalah tindakan pembuktian dengan dokumentasi yang menyatakan bahwa sistem, peralatan,sebagai suatu rangkaian yang terhubung satu sama lain, dapat bekerja secara efektif dan reproduksibel sesuai dengan spesifikasi yang diinginkan.

Definisi WeighingBooth

weighing boot merupakan tempat yang digunakan untuk menimbang bahan baku (raw matrial). Dalam proses penimbangan bahan baku, terjadi proses pembukaan bahan baku dari kemasannya sehingga diperlukan tempat khusus dengan spesifikasi minimal sama dengan tempat pengolahan bahan (ruang produksi). Tujuaan dengan penggunaan weighingbooth adalah untuk mencegah terjadinya kontaminasi dari lingkungan terhadap bahan baku (raw matrial) yang akan digunakan. Selain itu weighingbooth bermanfaat agar operator yang melakukan penimbangan terlindungi dari paparan bahan baku ketika melakukan penimbangan. Secara Skematik gambar weighingbooth dapat dilihat pada gambar 1

Gambar 1. Skema weighingbooth

Sebelum dilakukan kualfikasi kinerja tentunya weighingboth dialkukan Kualifikasi Desain, Kualifkasi Instalasi, dan Kualifikasi Operasional. Salah satu point penting yang dilakukan sebelum pelaksanaan Kualifikasi Kinerja weighingboot adalah Uji Kebecoron Filter atau Integrity Test. Uji Kebocoran Filter dilakukan untuk menguji HEPA Filter yang terpasang tidak bocor. Menurut pendapat saya, setiap HEPA Filter baru yang dipasang di weighingboot tidak ada yang bocor, sehingga test kebocoran filter lebih kepada pengecekan pada sealing HEPA Filter pada bingkainya atau pada weighingboot. HEPA Filter dipasang pada weighingbooth dilekatkan dengan sealing silikon. Ketika proses sealing nya tidak baik maka sangat rentan terjadi kebocoran. Uji kebocoran Filter pada weighingboot dilakukan dengan menggunakan alat fotometer untuk lebih detailnya dapat dilihat pada sarana penunjang kritis industri farmasi pada halaman 58 sampai dengan 61.

Kualifikasi Kinerja Weighingbooth dapat dilakukan selama 3 hari berturut-turut. Parameter Kritis yang diukur dalam Kualifikasi Kinerja Weighingbooth adalah :

1. Arah Aliran Udara.
Arah aliran udara pada kualifikasi kinerja weighingbooth diperiksa dengan menggunakan alat yang dapat menghasilkan asap, sehingga kita dapat melihat secara kasap mata arah aliran udaranya. Untuk arah aliran udara yang baik adalah Undirectional Airflow (UDAF). Sebagai rekomendasi dapat dilihat pada vidio 1. Vidio tersebut diambil dari youtube dari alamat : https://www.youtube.com/watch?v=duaVzeTWGm0

Alat yang pernah saya gunakan adalah antari smoke test. Alat tersebut dapat menghasilkan asap putih pekat, sehingga secara kasat mata dapat kita lihat arah aliran udara dari supply ke return. Pada proses dilakukan dokumentasi dengan menggunakan rekaman vidio.

2. Jumlah Partikel
Pada Kualifikasi kinerja weighingbooth dilakukan pengukuran partikel selama 3 hari berturut-turut. alat yang digunakan adalah particle counter. Alat ini dapat mengukur jumlah partikel untuk area weighingboot sebaiknya mengikuti spesifikasi jumlah partikel untuk kelas A yaitu 3.520 untuk partikel ukuran 0,5 mikrometer dan 20 untuk partikel ukuran 5,0 mikro meter. Pengukuran dilakukan pada Weighingbooth pada kondisi tidak digunakan (at rest). Dokumentasi pengukuran jumlah partikel pada kualifikasi kinerja weighingbooth dilakukan dengan mencetak hasil pengukuran dari alat particle couter (print out).

3. Mikrobiologi
Pada kualifikasi kinerja weighingbooth dilakukan dengan mengukur jumlah cemaran mikrobiologi selama 3 hari berturut-turut. Pengukuran cemaran mikrobiologi dapat menggunakan Alat MAS yang dapat menyedot udara dengan volume tertentu. Di dalam alat MAS tersebut sudah terdapat Media TSA sebagai media tumbuh bakteri. Untuk volume udara yang diambil sejumlah 1.000 mL. Syarat untuk jumlah cemaran mikroba adalah >1 CFU/meterkubik. Bagi yang belum terdapat Alat MAS maka dapat menggunakan Cawan Papar (Sattle Plate) yang telah berisi media TSA dengan Diameter 90 mm) yang dipapar selama 4 jam. Syarat untuk jumlah semaran mikroba adalah < 1 CFU/4jam.

4. Kecepatan Aliran Udara
Salah satu parameter dalam Kualifikasi kinerja weighingbooth adalah kecepatan aliran udara. Kecepatan aliran udara dapat diukur dengan menggunakan alat anemometer. Pengukuran kecepatan aliran udara pada kualifikasi kinerja weighingbooth dilakukan selama 3 hari berturut-turut. Syarat kecepatan aliran udara dari weighingbooth adalah 0,36-0,54 m/s. Penggunaan kecepatan aliran udara sebesar 0,36-0,54 pada weighingbooth tersebut bertujuan untuk mengurangi inakurasi pada saat menimbang karena terganggu kecepatan udara yang terlalu cepat. Pengukuran kecepatan aliran udara menggunakan anemometer dapat dilakukan sebanyak lima titik pada setiap HEPA-Filter yang dipasang pada weighingbooth dengan jarak 25 cm di bawah HEPA-Filter. Posisi titik pada pengukuran kecepatan aliran udara pada weighingboot dapat berada di masing-masing sisi dari HEPA-Filter dan tengah-tengah HEPA-Filter. Contoh titik pengukuran aliran udara pada gambar 4.

VALIDASI PROSES PRODUKSI SEDIAAN SOLID

Validasi proses produksi sediaaan solid termasuk dalam validasi proses produksi, yang telah di bahas dalam CPOB (Cara Pembuatan Obat yang Baik ) 2012 pada BAB 12 VALIDASI.
Validasi proses sendiri adalah tindakan pembuktian secara dokumentasi yang menunjukkan bahwa proses produksi yang dioperasikan/dijalankan dalam parameter yang ditetapkan dapat terlaksana secara efektif dan reprodusibel untuk memproduksi produk antara dan Bahan Aktif Obat yang memenuhi spesifikasi dan atribut mutu yang telah ditetapkan sebelumnya, Validasi Proses Produksi sendiri secara Umum di bagi menjadi 3 pendekatan antara lain :
1. Validasi Prospektif
    Vallidasi Prospektif adalah validasi dengan pendekatan untuk produk baru. Pendekatan validasi prospektif ini sebaiknya dilakukan sebelum distribusi komersial dari produk. Jumlah bets yang digunakan untuk validasi prosepektif adalah 3 bets berurutan tanpa ada perubahan pada komposisi, tahapan proses produksi, dan mesin yang digunakan
2. Validasi Konkuren
    Validasi Konkuren adalah validasi yang dilakukan untuk produk yang telah berjalan proses produksinya dan telah di pasarkan tetapi belum dilakukan validasi prospektif terlebih dahulu. Validasi Konkuren juga dilakukan untuk proses produksi yang telah mengalami perubahan atau modifikasi, misalnya terjadi perubahan komposisi, berubahan mesin yang digunakan pada proses produksi, perubahan ukuran bets dsb. Validasi Konkuren juga dapat diterapkan jika data replikasi produksi yang sudah dibuat tidak tersedia karena jumlah bets yang diproduksi terbatas, misalnya dalam satu tahun hanya terdapat 1 bets produksi.
3. Validasi Retrospektif
    Validasi Retrospektif adalah validasi yang dilakukan untuk produk yang proses produksinya sudah tidak berjalan tetapi produk tersebut masih beredar dipasaran, sehingga pengambilan data pada proses produksi secara langsung tidak dapat dilakukan. Jumlah bets yang digunakan untuk validasi retrospektif hendaknya cukup untuk menunjukkan konsistensi proses (misalnya 30 bets secara berurutan).

Gambar 1 Alur proses produksi sediaan solid secara umum

Pada validasi poses sediaan solid, pendekatan validasi proses yang dilakukan dapat berupa validasi proses prospektif, konkuren ataupun retrospektif. Dalam artiktel ini kita hanya membatasi untuk validasi proses produksi sediaan solid secara prospektif dan konkuren, jika memungkinkan validasi proses prospektif lebih diutamakan.
Pola Pengambilan Sampel dan Pengujian yang dilakukan
Pola pengambilan sampel yang dimaksud disini adalah pada tahapan proses produksi sediaan solid mana yang kita lakukan pengambilan sampel untuk dilakukan pengujian.
1. Pengambilan sampel Granulasi basah.
    Pengambilan sampel Granulasi dilakukan pada proses pencampuran awal zat aktif sebelum dilakukan larutan pengikat. Hal ini dilakukan untuk memudahkan saat pemeriksaan kadar zat aktif di laboratorium. Kendala yang sering terjadi ketika pengambilan sampel granul basah dilakukan langsung setelah penambahan larutan pengikat adalah kesulitan saat dialkukan penimbangan sampel dan kromatogram sampel yang terdapat banyak pengotor. Jika tidak memungkinkan dilakukan pengambilan sampel granulasi basah pada proses pencampuran awal zat aktif, misalkan karena zat aktif dilarutkan pada larutan pengikat maka pengambilan sampel granulasi basah dilakukan pada proses pengayakan kering. Sampel granulasi basah yang diambil minimal 3 x 1 bobot teoritis tablet. Posisi pengambilan sampel jika dimungkinkan dilakukan pada 10 titik seperti pada gambar 2.

Gambar 2. Pola pengambilan sampel sebanyak 10 titik

Pada Granul basah ini pengujian yang dilakukan adalah pengecekan kadar zat aktif dari masing-masing titik (total 10 titik).
Kriteria keberterimaan untuk pengujian kadar pada granul basah adalah sebagai tambahan data saja
2. Pengambilan sampel setelah pengeringan
Pengambilan sampel dilakukan setelah fase granul basah selesai dikeringkan. Untuk mempermudah proses pengujian granul yang sudah selesai dikeringkan diayak kering terlebih dahulu. Setelah selesai dilakukan pengayakan kering, dilakukan pengambilan sampel yang mewakili posisi Atas, Tengah, Bawah. Masing masing titik sampling diambil kurang lebih 5 gram.
Pengujian yang dilakukan adalah uji kadar air dengan alat moisture balance.
Kriteria keberterimaan adalah kadar air granul kering pada semua titik sampling (atas, tengah, bawah) harus sesuai dengan kriteria keberterimaan pada masing-masing produk
3. Pengambilan sampel lubrikasi
Setelah terbentuk granul kering, proses selanjutnya adalah proses lubrikasi atau penambahan lubrikan. Lubrikan yang biasa ditambahkan dapat berupa aerosil, titanium dioxide dsb. Pengambilan sampel untul lubrikasi dilakukan sama dengan granul basah yaitu sebanyak 10 titik dengan pola seperti pada gambar 2. Bobot sampel yang diambil minimal 3 x dari bobot tablet dari masing-masing titik. Selain pengambilan sampel sebanyak 10 titik, pada tahap lubrikasi juga dilakukan pengambilan sampel dari 3 titik sampling yang mewakilit posisi atas, tengah, bawah. Bobot sampel pada masing-masing titik sampling minimal 100 gram.
Pengujian yang dilakukan adalah pengujian kadar untuk 10 titik sampling dengan kriteria keberterimaan kadar sesuai dengan spesifikasi produk ruahan masing-masing produk (spesifikasi kadar tablet atau kaplet masing-masing produk) dengan RSD maksimal 6.
4. Pengambilan sampel ruahan (tablet atau kaplet.
Pengambilan sampel ruahan dilakukan pada tahap pencetakan. Pengambilan sampel diharapkan mewakili tahap awal pencetakan, tengah pencetakan, akhir pencetakan.
Pengujian yang dilakukan adalah pengujian secara fisik dan kimia.
Pengujian secara fisik dapat dilakukan bersamaan dengan In Process Control, dengan prameter yang diuji minimal :
4.1. Pemerian tablet/kaplet
4.2. Panjang tablet/kaplet
4.3. Tebal tablet/kaplet
4.4. Kekerasan tablet/kaplet
4.5. Waktu hancur/disintegrasi tablet/kaplet
4.6. Keseragaman bobot tablet/kaplet
4.7. Friabilitas/kerenyahan tablet/kaplet
Pengujian dilakukan dengan frekuensi periode tertentu, misalnya dilakukan setiap 10 menit sekali untuk mesin cetak tablet/kaplet yang high speed (120.000 tablet/kaplet permenit) atau setiap 30-60 menit sekali untuk mesin cetak tablet/kaplet yang low speed (300 tablet/kaplet per menit).
Kriteria keberterimaan pada pengujian fisik tablet/kaplet adalah sesuai dengan sepesifikasi produk ruahan (tablet/kaplet) yang tertera pada batch record.
Pengujian secara kimia dilakukan di laboratorium dengan pengambilan sampel yang mewakili tahap awal, tengah akhir proses. Jumlah sampel yang diambil adalah 30-50 tablet/kaplet untuk masing-masing tahap. Kriteria keberterimaan sesuai dengan spesifikasi produk ruahan. Pengujian dilakukan seperti :
4.1. Identifikasi zat aktif
4.2. Kadar zat aktif
4.3. Uji Disolusi (jika disyaratkan)
4.4. Uji Keseragaman Kadar (jika disyaratkan)

KALIBRASI MASSA

KALIBRASI MASSA

MACAM-MACAM KALIBRASI MASSA
1. Kalibrasi Anak Timbangan standar dengan Anak Timbangan yang dikalibrasi menggunakan Timbangan Elektronik
2. Kalibrasi Timbangan menggunakan Anak Timbangan yang lebih tinggi kelasnya.

KLASIFIKASI MASSA
Massa diklasifikasikan menurut toleransinya atau kesalahan maksimum yang diizinkan (OIML, International Recommendation No. 20, Weight of Accuracy, Classes E1, E2, F1, F2, M1 from 50 kg to 1 mg). Bahan dan bentuk kualitas akhir juga dikelaskan sebagai berikut
1. Kelas E1 dan E2
    Massa dari stainless steel pejal, tanpa penandaan atau adjusting chamber (toleransi + 0,5 mg atau + 1,5 mg pada nilai 1 kg
2. Kelas F1
    Massa dari stainles steel yang dapat dilengkapi screw knob (toleransi + 5 mg pada nilai 1 kg)
3. Kelas F2
    Massa dilapisi kuningan (brass) (toleransi + 15 mg pada nilai 1 kg)
4. Kelas M1
    Massa dari kuningan atau besi tuang dicat dengan kualitas yang baik (toleransi +50 mg pada nilai 50 kg)

JENIS-JENIS TIMBANGAN
1. Timbangan Pegas
    Prinsip kerja membandingkan gaya tarik balik sebuah pegas yang timbul apabila pegas diregangkan. Kekurangan timbangan ini karena gaya tarik bumi yang berbeda ditempat yang berbeda, sehingga hasilnya berbeda.
2. Timbangan Ungkit
    Prinsip kerja menggunakan hukum ungkitan : sebuah pengungkit akan seimbang apabila jumlah momen semua gaya terhadap titik topang sama dengan nol.
3. Timbangan Elektronik
    Prinsip kerja menggunakan sistem eletromagnetik apabila diberi beban maka sistem eletromagnetik akan menimbulkan gaya reaksi mengembalikan piringan timbangan pada posisi semula

ISTILAH TEKNIS TIMBANGAN
1. Timbangan mekanik --> Readibility = 0,1 mg = 0,0001 g
2. Timbangan mikro --> Readibility = 1 mikrogram = 0,000001 g
3. Timbangan semimikro --> Readibility = 0,01 mg = 0,00001 g
4. Timbangan ultramikro --> Readibility = 0,1 mikrogram = 0,0000001

PENGUKURAN MASSA
1. Jangan menimbang sampel yang diambil langsung dari pengering atau pendingin
2. Pegang sampel dengan penjepit
3. Jangan menimbang sampel dengan bahan ferromagnetic yang memiliki sifat magnet
4. Hindari pengaruh angin yang dapat mengganggu pengukuran

KALIBRASI MASSA
1. Persiapan kalibrasi massa
    a. Alat ukur : anak timbangan, timbangan
    b. Standar acuan : Timbangan, Anak timbangan
    c. Bersihkan anak timbangan dan timbangan dari kotoran yang melekat (gunakan alkohol bila perlu)
    d. Kondisikan anak timbangan dan timbangan pada kondisi ruang
2. Proses Kalibrasi Massa
    a. Lakukan pengukuran anak timbangan sesuai range ukur (minimal 5 titik)
    b. Lakukan pengukuran pada pusat timbangan dan 4 sudut lokasi
    c. Catatan penunjukkan standar acuan dan anak timbangan pada laporan hasil kalibrasi
    d. Hitung nilai ketidakpastian pengukuran
    e. Buat kesimpulan hasil kalibrasi

METODE PEMBUATAN TABLET

Metode pembuatan tablet

Tablet adalah bentuk sediaan padat mengandung bahan obat dengan atau tanpa bahan pengisi.

Metode Pembuatan Tablet dapat dibagi menjadi 3 antara lain :
1. Granulasi Basah
Pembuatan tablet dengan metode Granulasi Basah digunakan untuk membuat tablet dengan zat aktif yang mempunyai karaketerisik tidak kompaktibel, mempunyai waktu alir (fluiditas) yang jelek, tahan panas, dan tahan lembab/pembasahan. Secara umum tahapan proses pembuatan tablet dengan metode granulasi basah dapat dilihat pada gambar 1.

Gambar 1. Skema pembuatan tablet dengan metode granulasi basah

Kekurangan pembuatan tablet dengan metode granulasi basah :
1.1. Alat yang digunakan terlalu banyak, karena terdapat banyak tahapan proses
1.2. Ruangan lebih luas untuk menampung alat yang digunakan
1.3. Prosedur lebih komples
1.4. Energi yang digunakan lebih besar karena jumlah alat yang digunakan lebih banyak
1.5. Pekerja/operator jumlahnya lebih banyak untuk mengoperasikan alat.

Kelebihan pembuatan tablet dengan metode granulasi basah :
1.1. Metode granulasi basah dapat meningkatkan fluiditas (sifat alir) dan kompaktibilitas.
1.2. Dapat digunakan untuk membuat tablet dengan dosis obat besar dan memiliki karakteristik zat
       aktif yang tidak kompaktibel
1.3. Dapat mencegah terjadinya segregasi
1.4. Memperbaiki disolusi zat aktif yang hidrofob

Parameter kritis pada proses granulasi basah :
1.1. Jumlah bahan pengikat
Jumlah bahan pengikat yang ditambahkan sangat mempengaruhi konsistensi granul basah yang terbentuk. Jika jumlah bahan pengikat yang ditambahkan terlalu banyak dapat menyebabkan over wetting (granul terlalu basah). Granul yang terlalu basah menyebabkan granul susah diayak dan butuh pengeringan yang lebih lama untuk memperoleh granul kering dengan kadar air yang diinginkan. Pada tahap pembasahan granulasi basah (zat aktif + Zat pengisi + Zat pengawet + Larutan pengikat) terjadi proses sesuai pada gambar 1a.

Gambar 1.b. proses yang terjadi pada tahap pembasahan granulasi basah

Untuk mengetahui jumlah bahan pengikat yang digunakan dalam proses granulasi basah antara lain : snow ball consistency, banana breaking test, soil humidity test.
1.2. Waktu pencampuran
Waktu pencampuran sangat mempengaruhi kesergaman zat aktif yang terkandung dalam granul basah atau pun pada granul kering. Dengan waktu pencampuran yang tepat diharapkan terjadi pencampuran yang efektif antara zat aktif dengan zat tambahan lainnya sehingga terbentuk campuran yang homogen dan memiliki sifat alir yang baik
1.3. Lama Pengeringan
Waktu perngeringan berhubungan erat dengan kadar air yang terkandung dalam kadar air. Dengan Kadar air yang tepat maka akan mempermudah pada proses pengempaan ataupun pencetakan. Jika granul yang dihasilkan terlalu basah dapat menyebabkan lengketnya granul pada proses pencetakan. Jika granul yang dihasilkan terlalu kering dapat menyebabkan capping pada proses pencetakan.

2. Granulasi Kering
Pembuatan tablet dengan metode Granulasi Kering digunakan untuk membuat tablet dengan zat aktif yang mempunyai karaketerisik tidak kompaktibel, mempunyai waktu alir (fluiditas) yang jelek, tidak tahan panas, dan tidak tahan lembab/pembasahan. Secara umum tahapan proses pembuatan tablet dengan metode granulasi kering dapat dilihat pada gambar 2.

Gambar 2. Skema pembuatan tablet dengan metode granulasi kering

Pembuatan tablet dengan metode granulasi kering harus menggunakan zat aktif dan atau zat tambahan yang mempunyai reworking potensial yang baik. Reworking potensial yang dimaksud disini adalah kemampuan suatau bahan untuk mempertahankan kualitasnya walaupun mengalami pengempaan berkali-kali.

3. Kempa Langsung
Pembuatan tablet dengan metode Kempa Langsung digunakan untuk membuat tablet dengan zat aktif yang mempunyai karaketerisik kompaktibel, mempunyai waktu alir (fluiditas) yang baik, . Secara umum tahapan proses pembuatan tablet dengan metode kempa langsung dapat dilihat pada gambar 3.

Gambar 3. Skema pembuatan tablet dengan metode kempa langsung

Granulasi

Granulasi

            Proses pembuatan granul merupakan tahap awal yang paling penting pada proses pembuatan tablet. Pembuatan granul atau granulasi merupakan proses pembesaran ukuran serbuk dimana suatu campuran serbuk yang mempunyai daya kohesi kecil diubah menjadi ukuran partikel yang lebih besar dengan perubahan sifat sebagai berikut :

1. Meningkatkan ukuran partikel
2. Memperbaiki sifat alir dengan penyebaran dosis yang merata
3. Menghasilkan serbuk partikel yang lebih uniform, ukuran spasifik yang sama, dan  bentuk yang hamper sama
4. Mencegah pemisahan dari bahan-bahan selama proses pencetakan
5. Memperbaiki karakteristik kompresi dari campuran

Granulasi dimulai dengan pencampuran bahan aktif yang diperlukan sehingga dicapai satu bentuk (uniform) masing-masing bahan aktif melalui campuran. Setelah granulasi, granul- granul akan dibungkus jika digunakan sebagai sediaan obat atau dicampur dengan bahan penambah lainnya sebelum pencetakan tablet atau dimasukkan ke dalam kapsul.

Keuntungan granulasi, antara lain:

1. Serbuk dalam bentuk granul akan memperbaiki tampilan obat
2. Granul akan membentuk campuran serbuk yang mempunyai distribusi bahan akftif dan eksipien yang homogen.
3. Akan menurunkan volume ruang, sehingga memudahkan proses penyimpanan dan pengeringan.

Granul yang baik adalah partikel-partikel yang berbentuk bundar atau sferis atau mendekati bundar serta mempunyai distribusi ukuran partikel yang mengikuti kurva distribusi normal dengan presentasi ukuran yang kecil dengan ukuran yang besar.

Proses pembuatan tablet dibagi menjadi tiga cara, yaitu:

1. Cetak Langsung

Bahan obat dengan atau tanpa bahan tambahan langsung dicetak.

Syarat:

-          Punya sifat alir yang baik

-          Daya ikat kuat dan mudah dimampatkan

-          Stabil secara fisikokimia

-          Memiliki Bobot Jenis yang tidak terlalu berbeda

-          Dapat dicampurkan

Cara ini merupakan cara yang paling sederhana, sebab tidak memerlukan peralatan untuk proses granulasi ataupun prosedur pengeringan, seperti cara-cara lainnya bahkan seringkali tidak memerlukan tambahan bahan-bahan pembantu tablet lainnya, sebab zat khasiat dapat dicetak langsung menjadi tablet.

2. Granulasi Kering (slugging)

Disebut juga cara pencetakan ganda, oleh karena di dalam proses pembuatannya tidak memerlukan air dan pencetakan dilakukan berulang-ulang. Cara ini berlaku untuk zat khasiat  yang tidak stabil dengan adanya air atau panas dan sifatnya hidrofil sebab sifat yang demikian sangat menolong sewaktu pencetakan berlangsung, bila sifat ini kurang dipenuhi, disarankan untuk mencampurkannya dengan bahan pengisi yang memiliki sifat kohesif yang lebih besar.

Cara :

Setelah proses pencampuran bahan aktif dengan air atau dengan bahan pengisi lainnya, lalu dimasukkan ke dalam hopper dan dicetak dengan stempel dan mariks berukuran 2,18-2,5 cm atau lebih besar 1,875-3,4375 cm. Dengan cara ini pengisian campuran serbuk lebih mudah dan dapat diberikan tekanan besar pada pencetakan dan inilah yang dikenal dengan ‘slug’.

Granulasi slug, dimana campuran bahan  tersebut lalu dipaksakan melalui ayakan dengan ukuran yang sesuai sehingga terbentuk granul. Lalu dilakukan pencampuran granul dengan lubrikan yang sesuai (proses lubrikasi). Setelah itu dilakukan pencetakan, dimana campuran tersebut dicetak menjadi tablet dengan menggunakan stempel dan matriks yang sesuai dengan bobot tablet yang diinginkan.

3. Granulsi Basah

Cara ini merupakan cara yang paling umum sebab hamper semua jenis zat khasiat dapat diproses secara granulasi basah. Granulasi basah di dalam proses pembuatan granulnya mempergunakan larutan bahan pengikat dalam air seperti mucilage CMC, gom arab, gelatin, pasta pati, dll. Tablet yang dihasilkan secara granulasi basah umumnya lebih kompak dan lebih keras dibandingkan secara cetak langsung.

Cara :

Setelah digunakan penimbangan bahan dan pencampuran bahan-bahan yang digunakan, dilakukan granulasi yaitu campuran serbuk dibasahi dengan larutan bahan pengikat sampai diperoleh distribusi bahan pengikat yang homogen, yang ditandai dengan campuran dapat dikepal seperti salju, yang bila kepalan ditekan akan pecah dalam distribusi ukuran partikel granul yang merata.Lalu adonan tersebut diayak sehingga diperoleh granul dengan ukuran merata dan kompak (disebut Pengayakan massa basah).

Granul kemudian dikeringkan di dalam lemari pengering dengan suhu pengeringan 50 – 60 ^oC. Lalu dilakukan pencampuran granul dengan lubrikan yang sesuai (proses lubrikasi). Setelah itu dilakukan pencetakan, dimana campuran tersebut dicetak menjadi tablet dengan menggunakan stempel dan matriks yang sesuai dengan bobot tablet yang diinginkan.

4. Granulasi Dasar

Tahap pengerjaan sama seperti granulasi basah pada umumnya hanya pada cara granulasi dasar, zat khasiat tidak dicampurkan bersama bahan pengisi dan bahan penghancur dalam tetapi ditambahkan sebagai ‘fines’ kedalam granul kering bersama dengan bahan penghancur luar dan lubrikan.

HPLC (High Performance Liquid Chromatography)

HPLC (High Performance Liquid Chromatography) atau biasa juga disebut dengan Kromatografi cair kinerja tinggi (KCKT) dikembangkan pada akhir tahun 1960-an dan awal tahun 1970-an. Saat ini, HPLC merupakan teknik pemisahan yang diterima secara luas untuk analisis bahan obat, baik dalam bulk atau dalam sediaan farmasetik. 

 

SISTEM PERALATAN HPLC

Instrumentasi HPLC pada dasarnya terdiri atas: wadah fase gerak, pompa, alat untuk memasukkan sampel (tempat injeksi), kolom, detektor, wadah penampung buangan fase gerak, dan suatu komputer atau integrator atau perekam.
Diagram skematik sistem kromatografi cair seperti ini :

1. Wadah Fase gerak dan Fase gerak

Wadah fase gerak harus bersih dan lembam (inert). Wadah pelarut kosong ataupun labu laboratorium dapat digunakan sebagai wadah fase gerak. Wadah ini biasanya dapat menampung fase gerak antara 1 sampai 2 liter pelarut(1).
Fase gerak atau eluen biasanya terdiri atas campuran pelarut yang dapat bercampur yang secara keseluruhan berperan dalam daya elusi dan resolusi. Daya elusi dan resolusi ini ditentukan oleh polaritas keseluruhan pelarut, polaritas fase diam, dan sifat komponen-komponen sampel. Untuk fase normal (fase diam lebih polar daripada fase gerak), kemampuan elusi meningkat dengan meningkatnya polaritas pelarut. Sementara untuk fase terbalik (fase diam kurang polar daripada fase gerak), kemampuan elusi menurun dengan meningkatnya polaritas pelarut.

Fase gerak sebelum digunakan harus disaring terlebih dahulu untuk menghindari partikel-partikel kecil ini. Selain itu, adanya gas dalam fase gerak juga harus dihilangkan, sebab adanya gas akan berkumpul dengan komponen lain terutama di pompa dan detektor sehingga akan mengacaukan analisis.

Elusi dapat dilakukan dengan cara isokratik (komposisi fase gerak tetap selama elusi) atau dengan cara bergradien (komposisi fase gerak berubah-ubah selama elusi) yang analog dengan pemrograman suhu pada kromatografi gas. Elusi bergradien digunakan untuk meningkatkan resolusi campuran yang kompleks terutama jika sampel mempunyai kisaran polaritas yang luas.4)
 
Fase gerak yang paling sering digunakan untuk pemisahan dengan fase terbalik adalah campuran larutan bufer dengan metanol atau campuran air dengan asetonitril. Untuk pemisahan dengan fase normal, fase gerak yang paling sering digunakan adalah campuran pelarut-pelarut hidrokarbon dengan pelarut yang terklorisasi atau menggunakan pelarut-pelarut jenis alkohol. Pemisahan dengan fase normal ini kurang umum dibanding dengan fase terbalik.2)

2. Pompa
Pompa yang cocok digunakan untuk HPLC adalah pompa yang mempunyai syarat sebagaimana syarat wadah pelarut yakni: pompa harus inert terhadap fase gerak. Bahan yang umum dipakai untuk pompa adalah gelas, baja tahan karat, Teflon, dan batu nilam. Pompa yang digunakan sebaiknya mampu memberikan tekanan sampai 5000 psi dan mampu mengalirkan fase gerak dengan kecepatan alir 3 mL/menit. Untuk tujuan preparatif, pompa yang digunakan harus mampu mengalirkan fase gerak dengan kecepatan 20 mL/menit.
Tujuan penggunaan pompa atau sistem penghantaran fase gerak adalah untuk menjamin proses penghantaran fase gerak berlangsung secara tepat, reprodusibel, konstan, dan bebas dari gangguan. Ada 2 jenis pompa dalam HPLC yaitu: pompa dengan tekanan konstan, dan pompa dengan aliran fase gerak yang konstan. Tipe pompa dengan aliran fase gerak yang konstan sejauh ini lebih umum dibandingkan dengan tipe pompa dengan tekanan konstan.6)

3. Tempat penyuntikan sampel
Sampel-sampel cair dan larutan disuntikkan secara langsung ke dalam fase gerak yang mengalir di bawah tekanan menuju kolom menggunakan alat penyuntik yang terbuat dari tembaga tahan karat dan katup teflon yang dilengkapi dengan keluk sampel (sample loop) internal atau eksternal.

Posisi pada saat memuat sampel                 Posisi pada saat menyuntik sampel

4. Kolom dan Fase diam

Ada 2 jenis kolom pada HPLC yaitu kolom konvensional dan kolom mikrobor. Kolom merupakan bagian HPLC yang mana terdapat fase diam untuk berlangsungnya proses pemisahan solut/analit.

Kolom mikrobor mempunyai 3 keuntungan yang utama dibanding dengan kolom konvensional, yakni:

• Konsumsi fase gerak kolom mikrobor hanya 80% atau lebih kecil dibanding dengan kolom konvensional karena pada kolom mikrobor kecepatan alir fase gerak lebih lambat (10 -100 μl/menit).
• Adanya aliran fase gerak yang lebih lambat membuat kolom mikrobor lebih ideal jika digabung dengan spektrometer massa.
• Sensitivitas kolom mikrobor ditingkatkan karena solut lebih pekat, karenanya jenis kolom ini sangat bermanfaat jika jumlah sampel terbatas misal sampel klinis.

Meskipun demikian, dalam prakteknya, kolom mikrobor ini tidak setahan kolom konvensional dan kurang bermanfaat untuk analisis rutin.3]
Kebanyakan fase diam pada HPLC berupa silika yang dimodifikasi secara kimiawi, silika yang tidak dimodifikasi, atau polimer-polimer stiren dan divinil benzen. Permukaan silika adalah polar dan sedikit asam karena adanya residu gugus silanol (Si-OH).
Silika dapat dimodifikasi secara kimiawi dengan menggunakan reagen-reagen seperti klorosilan. Reagen-reagen ini akan bereaksi dengan gugus silanol dan menggantinya dengan gugus-gugus fungsional yang lain.

Oktadesil silika (ODS atau C18) merupakan fase diam yang paling banyak digunakan karena mampu memisahkan senyawa-senyawa dengan kepolaran yang rendah, sedang, maupun tinggi. Oktil atau rantai alkil yang lebih pendek lagi lebih sesuai untuk solut yang polar. Silika-silika aminopropil dan sianopropil (nitril) lebih cocok sebagai pengganti silika yang tidak dimodifikasi. Silika yang tidak dimodifikasi akan memberikan waktu retensi yang bervariasi disebabkan karena adanya kandungan air yang digunakan. 

5. Detektor HPLC
Detektor pada HPLC dikelompokkan menjadi 2 golongan yaitu: detektor universal (yang mampu mendeteksi zat secara umum, tidak bersifat spesifik, dan tidak bersifat selektif) seperti detektor indeks bias dan detektor spektrometri massa; dan golongan detektor yang spesifik yang hanya akan mendeteksi analit secara spesifik dan selektif, seperti detektor UV-Vis, detektor fluoresensi, dan elektrokimia.

Idealnya, suatu detektor harus mempunyai karakteristik sebagai berikut:

1. Mempunyai respon terhadap solut yang cepat dan reprodusibel.
2. Mempunyai sensitifitas yang tinggi, yakni mampu mendeteksi solut pada kadar yang sangat kecil.
3. Stabil dalam pengopersiannya.
4. Mempunyai sel volume yang kecil sehingga mampu meminimalkan pelebaran pita.
5. Signal yang dihasilkan berbanding lurus dengan konsentrasi solut pada kisaran yang luas (kisaran dinamis linier).
6. Tidak peka terhadap perubahan suhu dan kecepatan alir fase gerak.2)
   

Beberapa detektor yang paling sering digunakan pada HPLC dengan karakteristik detektor seperti berikut :

Detektor	Sensitifitas (g/ml)	Kisaran linier	Karakteristik
Absorbansi Uv-vis Fotometer filter Spektrofotometer spektrometer photo-diode array	5 x 10-10 5 x 10-10 > 2 x 10-10	104 105 105	Sensitivitas bagus, paling sering digunakan, selektif terhadap gugus-gugus dan struktur-struktur yang tidak jenuh.
Fluoresensi	10-12	104	Sensitifitas sangat bagus, selektif, Tidak peka terhadap perubahan suhu dan kecepatan alir fase gerak.
Indeks bias	5 x 10-7	104	Hampir bersifat universal akan tetapi sensitivitasnya sedang. Sangat sensitif terhadap suhu, dan tidak dapat digunakan pada elusi bergradien
Elektrokimia Konduktimetri Amperometri	10-8 10-12	104 105	Peka terhadap perubahan suhu dan kecepatan alir fase gerak, tidak dapat digunakan pada elusi bergradien. Hanya mendeteksi solut-solut ionik. Sensitifitas sangat bagus, selektif tetapi timbul masalah dengan adanya kontaminasi elektroda.

JENIS HPLC
Pemisahan dengan HPLC dapat dilakukan dengan fase normal (jika fase diamnya lebih polar dibanding dengan fase geraknya) atau fase terbalik (jika fase diamnya kurang non polar dibanding dengan fase geraknya). Berdasarkan pada kedua pemisahan ini, sering kali HPLC dikelompokkan menjadi HPLC fase normal dan HPLC fase terbalik.
Selain klasifikasi di atas, HPLC juga dapat dikelompokkan berdasarkan pada sifat fase diam dan atau berdasarkan pada mekanisme sorpsi solut, dengan jenis-jenis HPLC sebagai berikut:
1. Kromatografi Adsorbsi
Prinsip kromatografi adsorpsi telah diketahui sebagaimana dalam kromatografi kolom dan kromatografi lapis tipis. Pemisahan kromatografi adsorbsi biasanya menggunakan fase normal dengan menggunakan fase diam silika gel dan alumina, meskipun demikian sekitar 90% kromatografi ini memakai silika sebagai fase diamnya. Pada silika dan alumina terdapat gugus hidroksi yang akan berinteraksi dengan solut. Gugus silanol pada silika mempunyai reaktifitas yang berbeda, karenanya solut dapat terikat secara kuat sehingga dapat menyebabkan puncak yang berekor.3)

2. Kromatografi fase terikat
Kebanyakan fase diam kromatografi ini adalah silika yang dimodifikasi secara kimiawi atau fase terikat. Sejauh ini yang digunakan untuk memodifikasi silika adalah hidrokarbon-hidrokarbon non-polar seperti dengan oktadesilsilana, oktasilana, atau dengan fenil. Fase diam yang paling populer digunakan adalah oktadesilsilan (ODS atau C18) dan kebanyakan pemisahannya adalah fase terbalik.
Sebagai fase gerak adalah campuran metanol atau asetonitril dengan air atau dengan larutan bufer. Untuk solut yang bersifat asam lemah atau basa lemah, peranan pH sangat krusial karena kalau pH fase gerak tidak diatur maka solut akan mengalami ionisasi atau protonasi. Terbentuknya spesies yang terionisasi ini menyebabkan ikatannya dengan fase diam menjadi lebih lemah dibanding jika solut dalam bentuk spesies yang tidak terionisasi karenanya spesies yang mengalami ionisasi akan terelusi lebih cepat.3)

3. Kromatografi penukar ion
KCKT penukar ion menggunakan fase diam yang dapat menukar kation atau anion dengan suatu fase gerak. Ada banyak penukar ion yang beredar di pasaran, meskipun demikian yang paling luas penggunaannya adalah polistiren resin.
Kebanyakan pemisahan kromatografi ion dilakukan dengan menggunakan media air karena sifat ionisasinya. Dalam beberapa hal digunakan pelarut campuran misalnya air-alkohol dan juga pelarut organik. Kromatografi penukar ion dengan fase gerak air, retensi puncak dipengaruhi oleh kadar garam total atau kekuatan ionik serta oleh pH fase gerak. Kenaikan kadar garam dalam fase gerak menurunkan retensi solut. Hal ini disebabkan oleh penurunan kemampuan ion sampel bersaing dengan ion fase gerak untuk gugus penukar ion pada resin.

4. Kromatografi Pasangan ion
Kromatografi pasangan ion juga dapat digunakan untuk pemisahan sampel-sampel ionik dan mengatasi masalah-masalah yang melekat pada metode penukaran ion. Sampel ionik ditutup dengan ion yang mempunyai muatan yang berlawanan.2)

5. Kromatografi Eksklusi Ukuran
Kromatografi ini disebut juga dengan kromatografi permiasi gel dan dapat digunakan untuk memisahkan atau menganalisis senyawa dengan berat molekul > 2000 dalton.
Fase diam yang digunakan dapat berupa silika atau polimer yang bersifat porus sehingga solut dapat melewati porus (lewat diantara partikel), atau berdifusi lewat fase diam. Molekul solut yang mempunyai BM yang jauh lebih besar, akan terelusi terlebih dahulu, kemudian molekul-molekul yang ukuran medium, dan terakhir adalah molekul yang jauh lebih kecil. Hal ini disebabkan solut dengan BM yang besar tidak melewati porus, akan tetapi lewat diantara partikel fase diam. Dengan demikian, dalam pemisahan dengan eksklusi ukuran ini tidak terjadi interaksi kimia antara solut dan fase diam seperti tipe kromatografi yang lain.

6. Kromatografi Afinitas
Dalam kasus ini, pemisahan terjadi karena interaksi-interaksi biokimiawi yang sangat spesifik. Fase diam mengandung gugus-gugus molekul yang hanya dapat menyerap sampel jika ada kondisi-kondisi yang terkait dengan muatan dan sterik tertentu pada sampel yang sesuai (sebagaimana dalam interaksi antara antigen dan antibodi).
Kromatografi jenis ini dapat digunakan untuk mengisolasi protein (enzim) dari campuran yang sangat kompleks.2)

DERIVATISASI PADA HPLC
Derivatisasi melibatkan suatu reaksi kimia antara suatu analit dengan suatu reagen untuk mengubah sifat fisika-kimia suatu analit. Tujuan utama penggunaan derivatisasi pada HPLC adalah untuk:

1. Meningkatkan deteksi
2. Merubah struktur molekul atau polaritas analit sehingga akan menghasilkan puncak kromatografi yang lebih baik
3. Merubah matriks sehingga diperoleh pemisahan yang lebih baik
4. Menstabilkan analit yang sensitif.5)

Detektor yang paling banyak digunakan dalam HPLC adalah detektor UV-Vis sehingga banyak metode yang dikembangkan untuk memasang atau menambahkan gugus kromofor yang akan menyerap cahaya pada panjang gelombang tertentu. Di samping itu, juga dikembangkan suatu metode untuk menghasilkan fluorofor (senyawa yang mamapu berfluoresensi) sehingga dapat dideteksi dengan fluorometri.7)
Suatu reaksi derivatisasi harus mempunyai syarat-syarat sebagai berikut, yakni: produk yang dihasilkan harus mampu menyerap baik sinar ultraviolet atau sinar tampak atau dapat membentuk senyawa berfluoresen sehingga dapat dideteksi dengan spektrofluorometri; proses derivatisasi harus cepat dan menghasilkan produk yang sebesar mungkin (100 %); produk hasil derivatisasi harus stabil selama proses derivatisasi dan deteksi; serta sisa pereaksi untuk derivatisasi harus tidakmenganggu pemisahan kromatografi.7)

Berbagai macam bahan penderivat telah tersedia antara lain :

Gugus fungsional	Reagen untuk dapat dideteksi dengan UV-Vis	Reagen untuk dapat dideteksi dengan Fluoresen
Asam-asam kaboksilat; asam-asam lemak;asam-asam fosfat	p-nitrobenzil-N,N’-diisopropilisourea (PNBDI); 3,5-dinitrobenzil-N,N’-diisopropilisourea (DNBDI); p-bromofenasil bromida (PBPB)	4-bromometil-7-asetoksikumarin; 4-bromometil-7-metoksikumarin;
Alkohol	3,5-dinitrobenzil klorida (DNBC); 4-dimetilaminiazobenzen-4-sulfinil (Dabsyl-Cl); 1-naftilisosianat (NIC-1).
Aldehid; keton	p-nitrobenziloksiamin hidroklorida (PNBA); 3,5-dinitrobenziloksiamin hidroklorida (DNBA);	Dansil hidrazin
Amin primer		Fluoresamin o-ftalaldehid (OPA)
Amin primer (1o) dan sekunder (2o)	3,5-dinitrobenzil klorida (DNBC); N-suksinimidil-p-nitrofenilasetat (SNPA); N-suksinimidil-3,5-dinitrofenilasetat (SDNPA); 4-dimetilaminiazobenzen-4-sulfinil (Dabsyl-Cl); 1-naftilisosianat (NIC-1).	7-kloro-4-nitrobenzo-2-oksa-1,3-diazol (NBD-Cl); 7-fluoro-4-nitrobenzo-2-oksa-1,3-diazol (NBD-F); Dansil klorida
Asam-asam amino (peptida)	4-dimetilaminiazobenzen-4-sulfinil (Dabsil-Cl)	Fluoresamin o-ftalaldehid (OPA) 7-kloro-4-nitrobenzo-2-oksa-1,3-diazol (NBD-Cl); 7-fluoro-4-nitrobenzo-2-oksa-1,3-diazol (NBD-F);

Derivatisasi ini dapat dilakukan sebelum analit memasuki kolom (pre-column derivatization) atau setelah analit keluar dari kolom (post-column derivatization).


Referensi:

1. Settle, F (Editor), 1997, Handbook of Instrumental Techniques for Analytical Chemistry, Prentice Hall PTR, New Jersey, USA.
2. Meyer, F.R., 2004, Practical High-Performance Liquid Chromatography, 4^th Ed., John Wiley & Sons, New York.
3. Kealey, D and Haines, P.J., 2002, Instant Notes: Analytical Chemistry, BIOS Scientific Publishers Limited, New York.
4. Kenkel, J., 2002, Analytical Chemistry for Technicians, 3^th. Edition., CRC Press, U.S.A.
5. Snyder, L. R.,  Kirkland, S.J., and Glajch, J.L., 1997, Practical HPLC Method Development, John Wiley & Son, New York.
6. Munson, J.W., 1981, Phrarmaceutical Analysis: Modern Methods, Part A and B, diterjemahkan oleh Harjana dan Soemadi, Airlangga University Press, Surabaya.
7. Cserhati, T. And Forgacs, E., 1999, Chromatography in Food science and Technology, Technomic Publishing, Lancaster, Basel.

WADAH DAN PENYIMPANAN OBAT

Wadah dan  sumbatnya dapat mempengaruhi bahan yang disimpan di dalamnya baik secara kimia maupun fisika yang dapat mengakibatkan perubahan khasiat, mutu atau kemurniannya hingga tidak memenuhi syarat baku.

Ada tiga kategori kualitas wadah, yaitu:

1. Wadah tertutup baik, harus melindungi isinya terhadap pemasukan bahan padat dari luar dan mencegah kehilangan isi waktu pengurusan, pengangkutan, penyimpanan, dan penjualan dalam kondisi normal.
2. Wadah tertutup rapat, harus melindungi isinya terhadap masuknya bahan padat, lengas dari luar dan mencegah kehilangan, pelapukan, pencairan, dan penguapan pada waktu pengurusan, pengangkutan, penyimpanan dan penjualan dalam kondisi normal.
3. Wadah tertutup kedap, harus mencegah menembusnya udara atau gas pada waktu pengurusan, pengangkutan, penyimpanan, dan penjualan dalam kondisi normal.

Wadah satuan tunggal, harus tertutup sehingga isinya tidak dapat dipindahkan tanpa merusak tutupnya. Wadah satuan tunggal untuk injeksi disebut wadah dosis tunggal.

Wadah dosis satuan, adalah wadah satuan tunggal untuk bahan yang digunakan bukan secara parenteral dalam dosis tunggal langsung dari wadah.

Wadah satuan ganda, memungkinkan dapat diambil sebagian isinya tanpa ada perubahan potensi, mutu, dan kemurnian zat dalam wadah. Wadah satuan ganda untuk injeksi disebut wadah dosis ganda.

Wadah dan sumbatnya tidak boleh mempengaruhi bahan yang disimpan didalamnya, baik secara kimia maupun secara fisika yang dapat mengakibatkan perubahan kekuatan, mutu atau kemurniannya sehingga tidak memenuhi persyaratan resmi.

Wadah tidak tembus cahaya

Wadah tidak tembus cahaya harus dapat melindungi isi dari pengaruh cahaya, dibuat dari bahan khusus yang mempunyai sifat menahan cahaya. Wadah yang bening dan tidak berwarna atau wadah yang tembus cahaya dapat dibuat tidak tembus cahaya dengan dengan cara memberi pembungkus yang buram.

PENYIMPANAN OBAT

Obat harus disimpan sehingga tercegah cemaran dan peruraian, terhindar dari pengaruh udara, kelembapan, panas, dan cahaya.

Obat yang mudah menguap atau terurai harus disimpan dalam wadah tertutup rapat.

Obat yang mudah menyerap lembab harus disimpan dalam wadah tertutup rapat berisi kapur tohor.

Obat yang menyerap CO2 harus disimpan dalam wadah dengan pertolongan kapur tohor atau zat lain yang cocok.

Keadaan kebasahan udara dinyatakan dengan tekanan uap air relatif, yaitu perbandingan antara tekanan uap di udara dengan tekanan uap maksimum pada temperatur tersebut. Tekanan uap relatif ditentukan dengan higrometer.

Arti disimpan terlindung dari cahaya berarti disimpan dalam wadah inaktinik, sedang disimpan sangat terlindung dari cahaya berarti disimpan terlindung cahaya dan wadahnya masih harus dibungkus dengan kertas hitam atau kertas lain tidak tembus cahaya.

Penyimpanan pada suhu kamar adalah disimpan pada suhu 15°C hingga 30°C

Penyimpanan di tempat sejuk adalah disimpan pada suhu 5°C hingga 15°C

Penyimpanan di tempat dingin adalah disimpan pada suhu 0°C hingga 5°C

Penyimpanan di tempat lewat dingin adalah disimpan pada suhu -15°C hingga 0°C

SUHU PENYIMPANAN

Dingin adalah suhu tidak lebih 8°C

Lemari pendingin suhunya antara 2°C sampai 8°C

Lemari pembeku suhunya antara -20°C sampai -10°C

Sejuk adalah suhu antara 8°C dan 15°C bila perlu disimpan dalam lemari pendingin

Suhu kamar adalah suhu antara 15°C sampai 30°C

Hangat adalah suhu antara 30°C sampai 40°C

Panas berlebih adalah suhu diatas 40°C

Sumber:
Anief, Moh. (2010). Ilmu Meracik Obat. Yogyakarta: Gadjah Mada University Press